L’activité de recherche réalisée conduit à caractériser les matières premières des nouveaux médicaments orphelins développés par le DMU EP-HP. Cette caractérisation revêt une importance primordiale car elle conditionne non seulement la prise de brevet mais aussi le contrôle ultérieur et la mise en forme pharmaceutique.
Cette activité de recherche qui vise à compléter et améliorer les opérations traditionnelles de contrôle de qualité, se situe en amont de la pharmacie galénique et contribue au développement du médicament. Dans ce but, des collaborations extérieures ont été initialisées avec :
- le laboratoire de Chimie physique et Chimie minérale de la faculté de pharmacie de l’Université Paris Descartes
- le laboratoire de Chimie Physique de la faculté de pharmacie de l’Université de Tours
- le « Groupe de Caractérisation des Matériaux » de l’Ecole Technique Supérieurs d’Ingénierie Industrielle de Barcelone (ETSEIB) de l’Université Polytechnique de Catalogne.
Objectifs du travail de recherche
La vocation pratique de l’Établissement Pharmaceutique de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris qui développe, fabrique et contrôle des médicaments orphelins répondant à des besoins pour lesquels il n’existe pas d’autres alternatives thérapeutiques pourvus par l’industrie pharmaceutique, le confronte à des questions ou difficultés concrètes auxquelles, des réponses scientifiques de nature physico-chimique doivent-être apportées.
La physico-chimie du médicament se situe entre la synthèse ou l’extraction et l’activité thérapeutique. Le résultat est une substance active présente dans la majorité des cas à l’état de poudre. Cette poudre possède non seulement des propriétés spécifiques liées à la molécule, mais également des propriétés spécifiques liées à son état solide.
Explorer ces différents propriétés et bien connaître l'ingrédient actif avec
- Des états physiques potentiels (états amorphes, état cristallins ou polymorphes).
- La pureté de l’état solide.
- Des impuretés chimiques potentielles (solvants résiduels, catalyseur métalliques, substances apparentées, produits de dégradation).
- Le profil de stabilité au regard des facteurs environnementaux (températures, pression, agents oxydants, pH, irradiation lumineuse, humidité résiduelle, etc.)
Permet de maîtriser, d'orienter et de déterminer:
- Le schéma de synthèse pour obtenir la forme solide de principe actif la plus adaptée.
- La formulation galénique.
- Le procédé de fabrication industriel.
- Les conditions de stockage et de transport de la matière première et du produit fini.
- La stratégie de contrôle de qualité.
La caractérisation du principe actif permet également d’ argumenter en faveur de la prise de brevets.
Ce travail de recherche, qui puise sa source d’inspiration dans le contact avec le concret, s’inscrit dans une thématique de recherche hospitalo-universitaire (bien qu’étant une structure médicale de l’AP-HP, l’EP AP-HP est une entité industrielle agrée et certifiée par l’ANSM), fondamentale et appliquée.
Il comprend pour chaque substance étudiée, 3 volets dont les différents axes sont à décliner, approfondir ou réajuster en fonction des résultats, de la compréhension des phénomènes observés des objectifs scientifiques.
Ce volet se réfère à l’étude des propriétés spécifiques de l’état solide d’une substance active d’un médicament orphelin en cours de développement par l’EP AP-HP.
Il comprends notamment:
- la détermination des propriétés de la poudre et de sa stabilité physico-chimique (comportement thermique, hygroscopicité, profils de solubilité, etc.)
- Le screening des polymorphes et la hiérarchisation e leur stabilité (comportement thermique, comportement sous pression, diagramme pression/température).
- Le screening des hydrates et la hiérarchisation de leur stabilité.
- La résolution cristaline et étude des énergies de liaison, du de degré de cristallinité, etc.
Ce volet se réfère à l’étude des caractères physico-chimique spécifiques à la molécule active étudiée. Outre naturellement la détermination des diverses constantes chimiques associées (pKa, Ea, pKs, logD…), il s’agit notamment de:
- Recherche dans la matière première les substances chimiques apparentées à la substance active présentes à l’état de traces en développant des techniques d’analyses appropriées.
- Analyser structuralement des impuretés par méthodes spectroscopiques après les étapes de purification au moyen des méthodes de séparation à l’échelle semi-préparative .
- Explorer des voies majoritaire de dégradation de la substance active et de la cinétique de dégradation dans différentes conditions de conservation.
Ce volet intègre les notions fondamentales ayant été dans la mesure du possible, déterminées sans ambiguïté au travers des différents travaux menés dans les deux volets décrits précédemment. Les différentes voies suivantes sont à explorer:
- Étude des interactions substance active-excipients (diagramme de phases binaires, recherche d’impuretés de dégradation, études des mélanges eutectiques, etc.).
- Étude de l’influence du degré de pureté chimique sur l’état du solide et la stabilité des polymorphes.
- Étude comparative de la stabilité chimique des différents hydrates.
- Étude de la stabilité du polymorphe lors des études de compressibilité et de compression.